新工程細菌可阻止抗生素副作用的發生

為了減少這些風險，麻省理工學院(MIT)的工程師們開發了一種新方法來幫助保護人類消化道的自然菌群。他們采用了一株可供人類安全食用的細菌并對其進行了改造進而使其能安全地產生一種酶。據悉，這種酶可以分解一類被稱為β-內酰胺類的抗生素。這些藥物包括氨芐西林、阿莫西林和其他常用藥物。

研究人員在對小鼠的研究中發現，當這種“活體生物療法”跟抗生素一起使用時，它可以保護腸道中的微生物群且能讓血液中循環的抗生素水平保持高位。

麻省理工學院(MIT)醫學工程與科學研究所(IMES)和生物工程系的Termeer醫學工程與科學教授、這項研究的論文第一作者James Collins指出：“這項工作表明，可以利用合成生物學來創造一類新的工程治療劑以減少抗生素的不良影響。”

據悉，這項研究的作者還有IMES和哈佛大學Wyss生物啟發工程研究所的研究科學家Andres Cubillos-Ruiz、MIT研究生Miguel Alcantar和Pablo Cardenas、懷斯研究所工作人員科學家Nina Donghia及博德研究所研究科學家Julian Avila-Pacheco。

保護腸道

在過去的二十年里，研究表明，人類腸道中的微生物不僅在新陳代謝中發揮著重要作用，而且在免疫功能和神經系統功能中也發揮著重要作用。

Cubillos-Ruiz表示：“在你的一生中，這些腸道微生物集合成一個高度多樣化的社區，在你的身體中完成重要的功能。當藥物或特定種類的飲食等干預措施影響到微生物群的組成并創造一個改變的狀態時，問題就來了，這被稱為菌群失調。一些微生物群體消失，而其他微生物的代謝活動增加。這種不平衡可能會引發各種健康問題。”

可能發生的一個主要并發癥是感染艱難梭菌，這種微生物通常生活在腸道中但通常不會造成傷害。然而當抗生素殺死跟艱難梭菌競爭的菌株時，這些細菌就會接管并導致腹瀉和結腸炎。艱難梭菌每年在美國感染約50萬人并導致約15000人死亡。

醫生有時會給服用抗生素的人開益生菌（有益細菌的混合物），但這些益生菌通常也容易受到抗生素的影響，并且它們不能完全復制腸道中發現的本地微生物群。

“標準益生菌不能跟本地微生物所具有的多樣性相比。它們不能完成跟你一生中培養的本地微生物相同的功能，”Cubillos-Ruiz說道。

為了保護微生物群不受抗生素影響，研究人員決定使用改性細菌。他們改造了一株叫做乳酸菌的細菌，它通常用于奶酪生產并可提供一種分解β-內酰胺類抗生素的酶。這些藥物在美國的抗生素處方中占了大約60%。

當這些細菌被口服時，它們會暫時在腸道內繁殖，在那里它們會分泌一種叫做β-內酰胺酶的酶。這種酶然后分解到達腸道的抗生素。當口服抗生素時，藥物主要從胃部進入血液，所以藥物仍可以在體內高濃度循環。這種方法還可以跟注射的抗生素一起使用，這些抗生素最終也會到達腸道。在完成工作后，工程細菌會通過消化道排出體外。

使用可降解抗生素的工程菌帶來了獨特的安全要求。β-內酰胺酶將抗生素耐藥性賦予包庇的細胞，其基因很容易在不同的細菌之間傳播。為了解決這個問題，研究人員使用了一種合成生物學方法，其對細菌合成酶的方式進行重新編碼。他們將β-內酰胺酶的基因分解成兩塊，每塊都編碼了該酶的一個片段。這些基因片段位于不同的DNA片段上，這使得兩個基因片段都轉移到另一個細菌細胞中的可能性非常小。

這些β-內酰胺酶片段被輸出到細胞外，在那里它們會重新組合并恢復酶的功能。由于β-內酰胺酶現在可以在周圍環境中自由擴散，它的活動成為腸道細菌群落的“公共產品”。這防止了工程細胞獲得對本地腸道微生物的優勢。

Cubillos-Ruiz說道：“我們的生物封閉策略使抗生素降解酶能夠被輸送到腸道，但不會有橫向基因轉移到其他細菌的風險也沒有被活體生物治療劑獲得額外的競爭優勢。”

保持微生物的多樣性

研究人員為了測試他們的方法給小鼠注射了兩次口服的工程菌，每次注射氨芐青霉素。工程細菌進入腸道并開始釋放β-內酰胺酶。在這些小鼠中，研究人員發現，血液中循環的氨芐西林的數量跟沒有接受工程細菌的小鼠一樣高。

在腸道中，跟只接受抗生素的小鼠相比，接受工程細菌的小鼠保持了更高的微生物多樣性水平。在這些小鼠中，微生物多樣性水平在它們接受氨芐青霉素后急劇下降。此外，沒有一只接受工程細菌的小鼠發生機會性艱難梭菌感染，而所有只接受抗生素的小鼠在腸道中顯示出高水平的艱難梭菌。

Cubillos-Ruiz指出：“這是一個強有力的證明，這種方法可以保護腸道微生物群并與此同時保留抗生素的功效，因為你沒有改變血液中的水平。”

研究人員還發現，消除抗生素治療的進化壓力使腸道微生物在治療后產生抗生素抗性的可能性大大降低。相比之下，他們在接受抗生素治療但沒有接受工程細菌治療的小鼠體內存活的微生物中發現了許多抗生素抗性基因。這些基因可以傳遞給有害細菌，進而讓抗生素耐藥性問題發生惡化。

研究人員現在計劃開始開發一個治療方法版，它可以在患急性疾病的高風險人群中進行測試，而這些疾病源于抗生素引起的腸道菌群失調，他們希望最終可以用來保護任何需要服用抗生素治療腸道外感染的人。

“如果腸道內不需要抗生素的作用那么你就需要保護微生物群，”Cubillos-Ruiz說道，“這類似于當你接受X光檢查時，你穿上鉛圍裙以保護你身體的其他部分免受電離輻射的影響。以前沒有任何干預措施可以提供這種程度的保護。通過我們的新技術，我們可以通過保留有益的腸道微生物和減少新的抗生素耐藥變體出現的機會使抗生素變得更加安全。”