河南省腫瘤醫院首例上市后CAR-T細胞治療獲得成功 背后有著怎樣的故事？

近年來，CAR-T細胞療法受到廣泛重視。在治療血液系統腫瘤，尤其是淋巴瘤中有著突破性進展。河南省腫瘤醫院在全省率先開展淋巴瘤的CAR-T治療，應用該療法治療了數百位患者，取得了很好的療效。近期，血液科周可樹醫師團隊完成了該院首例上市后CAR-T細胞治療，并獲得成功。這背后有著怎樣的故事?

輾轉就醫身陷“無藥可救”困境

2021年6月，51歲的王女士，體檢發現腹腔腫塊，在當地醫院按結核治療，但腫塊越來越大，甚至突出到腰部，引起越發嚴重的腰疼和腿疼。王女士的家人不放心，帶她到北京進一步檢查，經穿刺活檢，確診為彌漫大B細胞淋巴瘤。

患者從此輾轉于北京多家醫院，但治療不見起色，病情越來越重，“能用的治療方法都用過，已經‘無藥可救’了。”王女士近乎絕望。經過多方打聽，2022年3月底，王女士找到了河南省腫瘤醫院血液科副主任、主任醫師周可樹。

“當時她是坐著輪椅來的。腰部肉眼可見‘饅頭’大的腫塊，腰腿劇烈疼痛，每天必須多次用止疼藥才能控制，睡覺只能側臥。”回憶起第一次見到王女士的情形，周可樹印象深刻。

周可樹全面詢問了患者的病史，并仔細查看了患者相關檢查資料。“大部分彌漫大B細胞淋巴瘤患者，對治療比較敏感。沒有高危因素的患者，通常可以通過常規的免疫化療獲得治愈。但王女士具有多種預后不良因素，對于化療以及一些新藥治療療效都非常差，是一個高危的、原發難治的患者。如果繼續采用化療或者移植等傳統治療方法，王女士的未來只能是一條不歸路。只有應用創新的治療手段，才能為患者爭取長期生存的機會。”

周可樹依據國內外的指南推薦，結合自身豐富的臨床經驗，建議王女士選擇CD19 CAR-T治療。對王女士來說，這是最有效甚至有可能獲得治愈的首選治療方法。

巧用“活藥”多方努力促新生

CAR-T細胞是一種神奇的“活的藥物”，它的全稱為嵌合抗原受體T細胞。目前上市的CAR-T細胞藥物，就是采集患者自身的正常T淋巴細胞，在體外進行基因改造，給T細胞裝上一種嵌合抗原受體(CAR)，該受體能夠在特異識別腫瘤細胞表面抗原的同時，激活T細胞并殺死腫瘤細胞。

周可樹說，如果T細胞是一支“普通軍隊”，那么CAR-T細胞就是一支擁有“GPS導航”的“特種部隊”，它們不僅能在患者體內擴增，還能夠精準定位到“敵軍”，即腫瘤細胞，并將其殲滅，實現對腫瘤的精準靶向治療。CAR-T治療的先決條件是腫瘤細胞表面具有表達或高表達的特異性抗原，而這種抗原在其它正常細胞和組織上不表達(或者表達非常低)。CD19正是這樣一種理想的治療靶點，它表達于幾乎所有的B細胞腫瘤表面，而在正常細胞和組織不表達或者很少表達。CD-19 CAR-T作為應用最廣泛的CAR-T治療，在我國已經有兩款產品作為新藥獲批上市，用于復發難治大B細胞淋巴瘤的治療。

CAR-T細胞能在患者體內進行擴增，并在相當長的一段時間內持續對腫瘤細胞進行殺滅，從而達到很好的治療效果。CAR-T治療是淋巴瘤等血液腫瘤治療的重大突破，也是未來最有希望治愈腫瘤的手段。

經過反復考慮，王女士一家接受了該治療方案，并最終選擇了國內首個獲批上市的復星凱特公司的CD19 CAR-T產品。由此，王女士成為我院首例接受上市后CAR-T治療的患者。

此項治療需要先從上海運送冷包至鄭州，把從患者身上采集的淋巴細胞送回上海進行CAR-T細胞制備。然后，再將制備好的CAR-T細胞運回鄭州，回輸到患者體內。整個治療過程中，需要鄭州與上海之間物流暢通。

但此時，上海疫情爆發，形勢極為嚴峻。一邊是急需救治的患者，一邊是封控嚴格的上海，怎么辦?

周可樹和復星公司反復溝通后決定：在嚴格做好防疫的前提下，克服一切困難，救人!

4月7日，一輛帶有特殊通行證的運輸車，攜帶冷包從上海出發，克服重重困難，最終抵達鄭州。

醫院相關部門全力配合，開通綠色通道。經歷一道道關卡、一層層把控、一次次叮囑、一遍遍消殺，承載著患者生命希望的冷包終于送到了采集室，并順利完成了淋巴細胞的采集。

與此同時，周可樹團隊全力控制王女士的病情，為她能夠順利接受CAR-T治療爭取時間、創造條件。王女士腫瘤很大，狀態很差，周可樹巧妙地為王女士選擇了小分子靶向藥物BTK抑制劑作為橋接治療。BTK抑制劑安全高效，不僅有可能使患者腫瘤縮小，同時已有證據表明有可能增加下一步CAR-T治療的療效，減輕不良反應。王女士在周可樹團隊的精心治療下，身體狀況越來越好，一切都為CAR-T回輸準備著。

4月30日，上海疫情依然嚴峻，經過與冷包運送時同樣嚴格的運輸流程后，為王女士“量身定制”的CAR-T細胞終于回輸到了她的體內。

這種“活的藥物”開始在患者體內擴增、識別并不斷殺傷腫瘤細胞，同時，患者也將面臨各種不良反應的風險，又是一場嚴峻的考驗。

在周可樹團隊的嚴密監護下，醫護人員隨時觀察王女士的病情變化，憑借豐富的CAR-T治療經驗，及時處理了患者CAR-T回輸后的細胞因子風暴帶來的發熱、神經毒性等不良反應。

CAR-T細胞回輸后，王女士腰部可見的腫塊快速縮小，腰腿疼痛逐步減輕。“感覺腫瘤已經離我遠去，又獲得了一次新生。”5月14日，CAR-T回輸后兩周，王女士順利出院。

回輸后1個月返院復查顯示：患者腹腔和腰部的腫塊比治療前縮小了近90%，淋巴瘤得到了很好的控制，患者生活恢復正常。經檢測，CAR-T細胞還在王女士體內持續發揮著作用，疾病正趨向于完全緩解!

探索創新 造福更多患者

“王女士的治療過程非常平穩，醫生心懷大愛，時刻把患者利益放在首位，以自身駕輕就熟的專業技術，讓患者疾病迅速獲得緩解、順利出院。面對上海嚴峻的疫情，周可樹團隊從患者利益出發，克服重重困難，治療才得以順利完成。”河南省腫瘤醫院血液科主任、主任醫師魏旭東說，“在這里要強調的是，CAR-T治療取得療效的病例主要集中在急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等血液腫瘤，對于實體腫瘤的CAR-T治療正在臨床研究中。”

開展CAR-T治療，對技術和專業水平要求很高，必須在有條件的醫院和科室進行。早在2012年，河南省腫瘤醫院整合血液科、免疫治療科、中心實驗室、檢驗科等部室的資源，建立了包括CAR-T細胞制備、生物活性檢測和臨床安全性評估平臺，開展CAR-T細胞治療的基礎和臨床應用研究。

2016年以來，血液科等相關科室開展了CAR-T細胞治療血液腫瘤的創新技術的探索和應用，目前已經有數百例血液腫瘤患者在血液科入組CAR-T相關的臨床試驗并獲得了很好的療效。

其中，周可樹主任團隊已成功應用CAR-T細胞治療了大量血液腫瘤尤其是淋巴瘤患者。越來越多的患者不遠千里萬里慕名來此求醫，像王女士這樣獲得成功治療的例子數不勝數。她作為PI(主要研究者)承擔了多項CAR-T治療淋巴瘤的關鍵注冊研究，具有極其豐富的CAR-T治療的經驗。周可樹多次受邀參加國家級平臺學術研討，作為全國26位CAR-T治療臨床技術與能力建設組-臨床診療專家之一，曾受邀參加國家血液系統疾病臨床醫學研究中心主辦的“首屆細胞治療產品臨床風險與質量控制研討會”，并參與制定CAR-T細胞治療規范。

從最初研究者發起的臨床試驗，到注冊研究，再到新藥上市，正是有像周可樹醫師團隊這樣的先行者，和血液科眾多醫者，堅實地走出了一條條為血液腫瘤患者點亮新生希望的道路。

未來，河南省腫瘤醫院將把CAR-T治療等先進的治療手段更好地應用于臨床，不斷提高患者的療效，改善患者的預后甚至達到治愈，持續造福淋巴瘤等血液腫瘤患者。