焦點速遞！駁斥60年前的假說：研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)“沉默”突變實際上是有害的

他們發(fā)現(xiàn)了三個字母的DNA單元，稱為(遺傳)密碼子 ，描述了組成蛋白質(zhì)的20種氨基酸中的每一種。這一發(fā)現(xiàn)為尼倫伯格和其他兩人贏得了諾貝爾獎。

偶爾也會發(fā)生遺傳密碼中的單字母錯位，即所謂的點突變。非同義突變是改變由此產(chǎn)生的蛋白質(zhì)序列的點突變，而沉默或同義突變則不改變蛋白質(zhì)的序列。

四分之一到三分之一的蛋白質(zhì)編碼DNA序列點突變是同義的。自遺傳密碼被破譯以來，它們通常被認為是中性或幾乎中性的突變。

(資料圖片僅供參考)

但是在最近發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究中，密歇根大學(xué)的生物學(xué)家們在實驗室中對酵母細胞進行了遺傳操作，表明大多數(shù)同義突變是非常有害的。

研究作者說，如果發(fā)現(xiàn)其他基因和其他生物體中的大多數(shù)同義突變具有強烈的非中立性，將對人類疾病機制、群體和保護生物學(xué)以及進化生物學(xué)的研究產(chǎn)生重大影響。

“自從20世紀(jì)60年代解決了遺傳密碼以來，人們普遍認為同義突變是良性的。我們現(xiàn)在表明，這種想法是錯誤的，”該研究的高級作者、密歇根大學(xué)生態(tài)學(xué)和進化生物學(xué)系教授Jianzhi"George"Zhang說。

“因為許多生物學(xué)結(jié)論都依賴于同義突變是中性的這一假設(shè)，其無效性具有廣泛的影響。例如，在對致病突變的研究中，同義突變通常被忽視，但它們可能是一種未被重視的常見機制。”

在過去十年中，有傳聞表明，一些同義突變是非中性的。George和他的同事想知道這種情況是例外還是常規(guī)。

他們選擇在出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）中解決這個問題，因為這種生物體的生成時間短（約80分鐘），體積小，使他們能夠相對快速、精確和方便地測量大量同義突變的影響。

他們使用CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)構(gòu)建了8000多個突變的酵母菌株，每個菌株都在研究人員鎖定的21個基因中攜帶了同義、非同義或無義突變。

然后他們通過測量每個突變株相對于非突變株的繁殖速度來量化其“適合度”。簡單地說，達爾文適合度是指個體擁有的后代數(shù)量。在這種情況下，測量酵母菌株的繁殖率表明突變是有益的、有害的還是中性的。令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)75.9%的同義突變是明顯有害的，而1.3%是明顯有益的。

研究的主要作者沈旭康（音譯，George實驗室的一名研究生研究助理）說：“以前關(guān)于非中性同義突變的軼事被證明是冰山一角。”

“我們還研究了同義突變影響適合度的機制，發(fā)現(xiàn)至少有一個原因是同義和非同義突變都會改變基因的表達水平，而這種表達影響的程度可以預(yù)測適合度效果。”

George說，研究人員事先就知道，根據(jù)傳聞報告，一些同義突變很可能會變成非中性的。他說：“但是我們被大量的這種突變震驚了。我們的結(jié)果暗示，同義突變在導(dǎo)致疾病方面幾乎與非同義突變一樣重要，并呼吁加強預(yù)測和識別致病性同義突變的努力。”

馬薩諸塞州大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的團隊說，雖然沒有特別的理由說明他們的結(jié)果會局限于酵母，但需要在不同的生物體中進行確認，以驗證其發(fā)現(xiàn)的普遍性。