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在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種方法，即通過(guò)提高一種被稱(chēng)為“閱讀突破”的基因怪癖來(lái)增加小鼠大腦中廢物的清除。據(jù)研究人員稱(chēng)，這種同樣的策略還可能對(duì)其他以有毒蛋白質(zhì)堆積為特征的神經(jīng)退行性疾病有效如帕金森氏病。該研究于當(dāng)?shù)貢r(shí)間8月24日發(fā)表在《Brain》上。

每隔一段時(shí)間，大腦蛋白水通道蛋白4就會(huì)合成，末端多出一個(gè)小尾巴。起初，Darshan Sapkota博士認(rèn)為這個(gè)尾巴只不過(guò)是蛋白質(zhì)制造過(guò)程中偶爾出現(xiàn)的質(zhì)量控制失敗。Sapkota在華盛頓大學(xué)做博士后研究時(shí)領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，但現(xiàn)在是德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校生物科學(xué)的助理教授。

這項(xiàng)研究的論文第一作者、華盛頓大學(xué)遺傳學(xué)和精神病學(xué)教授、Sapkota的前導(dǎo)師Joseph D. Dougherty博士稱(chēng)：“我們正在研究這個(gè)非常古怪的基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題--‘蛋白質(zhì)是如何產(chǎn)生的’--并且我們注意到這個(gè)有趣的事情。有時(shí)，蛋白質(zhì)合成機(jī)器直接穿過(guò)末端的停止標(biāo)志，在水通道蛋白4的末端制造出這個(gè)額外的位子，起初，我們認(rèn)為這不可能有什么關(guān)系。但后來(lái)我們看了基因序列，它在不同物種間是保守的。并且它在大腦中具有這種非常驚人的模式。它只存在于對(duì)清除廢物很重要的結(jié)構(gòu)中。因此，這就是我們感到興奮的時(shí)候。”

(資料圖)

科學(xué)家們已經(jīng)知道，細(xì)胞的蛋白質(zhì)構(gòu)建機(jī)制偶爾會(huì)在它應(yīng)該停止的地方失敗。當(dāng)機(jī)器沒(méi)有停止時(shí)--一種被稱(chēng)為“通讀”的現(xiàn)象--它會(huì)創(chuàng)造出擴(kuò)展形式的蛋白質(zhì)，其功能有時(shí)跟常規(guī)形式不同。

Sapkota和Dougherty創(chuàng)造了特殊的工具來(lái)觀(guān)察長(zhǎng)形式的水通道蛋白4在大腦中的行為是否與常規(guī)形式不同。他們?cè)谒^的星形膠質(zhì)細(xì)胞末梢中發(fā)現(xiàn)了長(zhǎng)形式--但不是短形式。星形膠質(zhì)細(xì)胞是一種支持細(xì)胞，用來(lái)幫助維持大腦和身體其他部分之間的屏障。它們的端蓋包裹著大腦中的微小血管，用于幫助調(diào)節(jié)血流。如果你的工作是通過(guò)將廢物沖出大腦并進(jìn)入血液，使其在那里被帶走和處理，那么星形細(xì)胞末梢內(nèi)部就是一個(gè)完美的地方。

Sapkota認(rèn)為增加長(zhǎng)水通道蛋白4的數(shù)量可能會(huì)增加廢物清除。因此，他篩選了2560種化合物，看其是否能增加水通道蛋白4基因的讀通量。結(jié)果他發(fā)現(xiàn)了兩種化合物：芹菜素，一種在洋甘菊、歐芹、洋蔥和其他可食用植物中發(fā)現(xiàn)的膳食黃酮；磺胺喹惡啉，一種用于肉類(lèi)和家禽業(yè)的獸醫(yī)抗生素。

Sapkota和Dougherty跟阿爾茨海默病研究人員和共同作者神經(jīng)學(xué)副教授John Cirrito博士和精神病學(xué)、神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)副教授Carla Yuede博士合作以弄清長(zhǎng)水通道蛋白4和淀粉樣蛋白β清除之間的關(guān)系。

科學(xué)家們研究了經(jīng)過(guò)基因工程改造的小鼠使其大腦中的淀粉樣蛋白含量很高。他們使用芹菜素、磺胺喹惡啉、一種惰性液體或一種安慰劑化合物來(lái)治療小鼠，這種化合物對(duì)通讀突破沒(méi)有影響。用芹菜素或磺胺喹惡啉治療的小鼠比用這兩種非活性物質(zhì)中的任何一種治療的小鼠清除淀粉樣β的速度明顯更快。

Cirrito說(shuō)道：“有很多數(shù)據(jù)表明，至少在小鼠身上，減少20%到25%的淀粉樣蛋白水平就能阻止淀粉樣蛋白的堆積，而我們看到的效果就在這個(gè)范圍內(nèi)。這告訴我，這可能是治療阿爾茨海默病和其他涉及大腦中蛋白質(zhì)聚集的神經(jīng)退行性疾病的一種新方法。沒(méi)有任何跡象表明這一過(guò)程是針對(duì)淀粉樣蛋白β的。它可能也在增強(qiáng)，比如說(shuō)，α-突觸蛋白的清除，這可能有利于帕金森病患者。”

磺胺喹惡啉在人體內(nèi)使用不安全。芹菜素可作為膳食補(bǔ)充劑但不知道有多少會(huì)進(jìn)入大腦。Cirrito警告稱(chēng)，不要為了抵御阿爾茨海默病而攝入大量的芹菜素。科學(xué)家們正在努力尋找更好的藥物以影響長(zhǎng)形式的水通道蛋白4的產(chǎn)生，另外還測(cè)試了幾種磺胺喹惡啉的衍生物和其他化合物。

“我們正在尋找可以快速轉(zhuǎn)化為臨床的東西。只要知道它可以被一種藥物作為靶點(diǎn)，就是一個(gè)有用的提示，即那里會(huì)有我們可以使用的東西，”Sapkota說(shuō)道。

關(guān)鍵詞：水通道蛋白磺胺喹惡啉淀粉樣蛋白